Resposta imune do hospedeiro à amebíase intestinal (2024)

Laura J. Knoll,editor

Introdução

Entamoeba histolyticaé um parasita protozoário entérico invasivo que causa amebíase.Globalmente, a doença diarréica é apenas apenas para a pneumonia como uma das principais causas de morte em crianças menores de cinco anos, e a amebíase intestinal é uma das dez principais causas de diarréia grave no mundo em desenvolvimento.A amebíase é mais comum em crianças desnutridas, um estado que afeta aproximadamente um terço das crianças no mundo em desenvolvimento.No primeiro ano crítico de vida, 11% dos bebês de Bangladesh que vivem na pobreza sofrem deE. Histolyticadiarréia[1], Assim,[2].Atualmente, não há vacina para essa doença devastadora, portanto, uma compreensão da resposta imune humana em relação ao parasita melhoraria bastante a capacidade de desenvolver imunoterapias eficazes.O anfitrião implanta uma série de defesas imunológicas contra o parasita, pois invade o cólon.A Ameba, no entanto, desenvolveu estratégias complexas para evitar as defesas do hospedeiro e promover sua própria sobrevivência.Aqui, resumimos a dinâmica da interação do parasita com o host e sua importância na patogênese da amebíase (figura 1).

Imunidade inata

O ácido estomacal serve como uma importante primeira linha de defesa contra enteropatógenos através de sua capacidade de matar microorganismos sensíveis ao ácido.No entanto, os cistos amebicos infecciosos são altamente resistentes e sobrevivem à passagem pelo ambiente ácido do estômago.No intestino, a próxima camada de defesa inata pode ser a camada de muco, que se pensa agir como uma barreira protetora, impedindoE. Histolyticade invadir células epiteliais intestinais (IECs).A mucina, um dos principais constituintes da camada de muco intestinal, é uma glicoproteína secretada por células caliciformes e glândulas submucosas.As glicoproteínas de mucina se ligam e inibem a lectina de adesão a Gal/Galnac do parasita, impedindo a adesão in vitro e a morte de células CHO[3].Os trofozoítos, no entanto, podem atrapalhar a camada de muco e a barreira intestinal secretando proteases de cisteína (CPS) e glicosidases para permitir a penetração da mucosa colônica.Especificamente,E. HistolyticaA cisteína protease-A5 (EHCP-A5) degrada a mucina-2 (MUC2) e as proteínas da matriz extracelular (ECM)[4].A importância das proteases de cisteína foi demonstrada por um modelo intestinal humano ex vivo, onde os parasitas silenciados por EHCP-A5 falharam em penetrar na lâmina colônica Primina Propria[5].

IECs expostos aE. HistolyticaOs trofozoítos secretam quimiocinas potentes, como a IL-8, resultando em recrutamento de células imunes e infiltração da lâmina Propria e Epitélio intestinal[6].Os neutrófilos são uma das primeiras células imunes a responder à invasão amebica.Os neutrófilos ativados pelo interferon-γ (IFN-γ), fator de necrose tumoral-α (TNF-α) ou lipopolissacarídeos (LPs) realizam atividade amebicida in vitro, liberando espécies reativas de oxigênio (ERO)[7], Assim,[8].A depleção de neutrófilos com anticorpos anti-GR-1 resultou em doenças intestinais exacerbadas em modelos murinos, apoiando o papel protetor dos neutrófilos na amebíase[9].Deve-se notar, no entanto, que os anticorpos anti-Gr-1 podem esgotar outros granulócitos, como eosinófilos.

Os macrófa*gos também desempenham um papel crucial na resposta do hospedeiro contra a amebíase intestinal.Os macrófa*gos são amebicidas após a estimulação com IFN-γ ou TNF-α[10], Assim,[11].Sabe -se que vários antígenos amebics ativam essas células por meio de receptores de reconhecimento de padrões.A expressão do receptor do tipo pedágio (TLR) -2 em macrófa*gos é regulada quando exposta à lectina GAL/GALNAC deE. Histolytica, desencadeando a produção pró-inflamatória de citocinas via ativação de NF-κB[12].Macrófa*gos que não têm TLR-2 e TLR-4 exibiram resposta prejudicada aE. HistolyticaLipopeptidofosfoglicano (LPPG), sugerindo que o reconhecimento de padrões é essencial para a resposta imune[13].Adicionalmente,E. HistolyticaO DNA pode ativar os macrófa*gos através da interação com o TLR-9[14].A atividade amebicida dos macrófa*gos é contribuída pela produção de óxido nítrico (NO) da L-arginina, que é mediada pela óxido nítrico macrófa*gista sintase.Camundongos deficientes com óxido nítrico sintase induzível (INOS) eram mais suscetíveis ao abscesso de fígado amebico e aE. Histolytica–Poptose hepatocítica induzida, implicando um papel crítico para não na defesa do hospedeiro contra a amebíase[15].

Imunidade adaptativa: imunoglobulina A mucosa e resposta mediada por células

A lectina GAL/GALNAC é a principal molécula de adesão da superfície amebica e medeia a ligação à camada de muco colônico, bem como aos determinantes de carboidratos em uma variedade de células hospedeiras, incluindo células epiteliais.A cadeia pesada de Gal/Galnac lectina contém o domínio de reconhecimento de carboidratos (CRD) responsável pela ligação.Em camundongos e babuínos vacinados contraE. Histolytica, Anticorpos IgA contra Gal/Galnac Lectin correlacionados com proteção[16], Assim,[17].Em uma coorte de crianças em idade pré -escolar em Dhaka, Bangladesh, a IgA mucosa direcionada ao domínio da CRD foi associada à proteção de crianças deE. Histolyticainfecção e doença.Por outro lado, a IgG sérica anti-lectina não estava associada à proteção, mas foi associada a um aumento da frequência de novoE. Histolyticainfecções[18].

O interferon gama mediado por células (IFN-γ) parece fornecer proteção contra a amebíase através de sua capacidade de ativar neutrófilos e macrófa*gos para matar o parasita.Em um estudo prospectivo, as células mononucleares do sangue periférico das crianças (PMBCs) foram estimuladas com extrato amebico solúvel e os níveis de IFN-γ foram medidos.Crianças com maior produção de IFN-γ tiveram uma incidência significativamente menor de futuroE. Histolyticadiarréia[19].Essa descoberta foi apoiada por estudos de vacinação de murinos, que mostraram que a proteção induzida por vacina contraE. HistolyticaA infecção pode ser transferida passivamente para animais ingênuos por células T produtoras de IFN-γ.Além do IFN-γ, a IL-17 também demonstrou contribuir para a proteção induzida por vacinas em estudos de murinos[20], Assim,[21].Esses achados sugerem um papel importante para a produção de citocinas mediadas por células na proteção contra a amebíase.

Mecanismos de evasão de parasitas

Embora o host implante uma resposta imune robusta contraE. Histolytica, o parasita desenvolveu um número notável de mecanismos para fugir desses ataques (Figura 1b).Enquanto os neutrófilos são capazes de matar a ameba, a ameba virulenta são muito mais eficazes na lisamento e nos neutrófilos fa*gocytoseking: in vitro, um trofozoíto pode matar mais de 3.000 neutrófilos[8].Além disso, a peroxireoxina amebic, uma proteína de superfície de 29 kDa com propriedades antioxidantes, protege o parasita dos defesas de oxigênio reativo de neutrófilos[22].E. Histolyticatambém desenvolveu várias estratégias para modular as respostas de macrófa*gos.A arginase amebica converte a l-arginina, um substrato de macrófa*gos nos, em l-ornitina, limitando assim sem produção por macrófa*gos[23].A ciclooxigenase (Cox) em amebae pode produzir a prostaglandina E2 (PGE2), que eleva os níveis de monofosfato de adenosina cíclica (CAMP) em macrófa*gos[24].Isso, por sua vez, inibe a Proteína Quinase C (PKC) - Expressão mediada de Classe II MHC[25].Além disso, o fator inibidor da locomoção de monócitos (MLIF) tem sido implicado para modular a função de macrófa*gos inibindo não[26].

O complemento pode agir para impedir a disseminação de trofozoítos e doenças extrastinais.Uma vez que os Amebae ativam o sistema de complemento, os complexos de ataque de membrana (MACS) se formam e lisam os parasitas.O parasita tem pelo menos dois mecanismos para resistir ao complemento.Gal/Galnac Lectina, que compartilha a similaridade da sequência e a reatividade cruzada antigênica com a proteína inibidor do MAC CD59, inibe a formação do complexo C5B-9 e, portanto, impede a lise por Macs[27].Além disso, o CPS pode clicar fatores de complemento[28].

A resposta inflamatória do hospedeiro contribui para danos no tecido

Uma resposta imune apropriada limpa os patógenos sem causar danos significativos ao tecido do hospedeiro.Destruição tecidual na colite amebica surge de ambosE. HistolyticaFatores citolíticos e a resposta inflamatória resultante.Enquanto o TNF-α estimula neutrófilos e macrófa*gos a liberar ROS e não para combater o parasita, uma quantidade excessiva de TNF-α pode resultar em danos diretos ao tecido do hospedeiro.

Maior produção de TNF-α demonstrou recentemente se correlacionar comE. Histolyticadiarréia em crianças.Cada aumento de 1.000 pg/ml de TNF-α correlacionou-se com um aumento de 18% de chance de adquirirE. Histolyticadiarréia[29].O bloqueio de TNF-α com anticorpos monoclonais reduziu a inflamação e o dano intestinal na infecção amebica no modelo de xenoenxerto intestinal imunodeficiente de camundongo combinado (SCID-HU-IMP)[30].

A citocina anti-inflamatória, interleucina-10 (IL-10), é um imunorregulador importante no trato intestinal.A IL-10 neutraliza uma resposta imune pró-inflamatória exagerada, inibindo a produção de mediadores inflamatórios, como o TNF-α.A interrupção do gene IL-10 em camundongos resulta em colite e é usada como modelo para estudar a doença inflamatória intestinal.Além disso, em um estudo de fase I, as bactérias transgênicas que expressam IL-10 demonstraram diminuir a atividade da doença nos pacientes de Crohn[31].Camundongos C57BL/6 com deficiência de IL-10 são suscetíveis à colite amebica, apoiando o papel da inflamação emE. Histolyticapatogênese[20], Assim,[32].

Genética hospedeira, imunidade e suscetibilidade à amebíase

Milhões de pessoas em todo o mundo são colonizadas comE. Histolytica, mas apenas 20% desenvolvem doenças sintomáticas, com resultados altamente variáveis[33].A composição genética do hospedeiro pode explicar, em parte, por que os indivíduos diferem em sua suscetibilidade à infecção amebica.A leptina, uma adipocytoquina, caracterizada pela primeira vez por seus efeitos metabólicos, agora é reconhecida como um modulador importante do sistema imunológico.A sinalização normal de leptina pode mediar a resistência à amebíase por meio de vários mecanismos, como estimular uma resposta Th1, induzir vias anti-apoptóticas e promover o reparo dos tecidos.Em um modelo murino, deficientes em leptina (se/se) e receptor de leptina - deficientes (dB/dB) ratos eram altamente suscetíveis aE. Histolyticainfecção, enquanto camundongos C57BL/6 do tipo selvagem foram resistentes[34].Em um estudo prospectivo de nove anos em uma coorte de crianças em idade pré -escolar em Dhaka, Bangladesh, um único polimorfismo de aminoácidos (Q223R) no receptor de leptina foi associado ao aumento da suscetibilidade aoE. Histolyticainfecção.Crianças com dois alelos de arginina (223r) tinham quase quatro vezes mais chances de sofrerE. Histolyticainfecção em comparação com aqueles hom*ozigotos para glutamina (223q).Da mesma forma, camundongos com pelo menos um alelo 223R foram significativamente mais suscetíveis à infecção amebica e exibiram maiores níveis de apoptose epitelial intestinal e destruição da mucosa após infecção[35].O local da resistência mediada por leptina foi localizada nas células epiteliais intestinais por nocaute específico para tecidos.Um modelo in vitro mostrou que as células epiteliais humanas protegidas por sinalização da leptina da morte amebic através de uma via dependente de STAT3[36].

Os antígenos leucócitos humanos (HLAs) desempenham um papel crucial na resposta imune e também são altamente polimórficos.A capacidade de alelos específicos de HLA II de apresentar antígenos amebics para células T CD4+ pode alterar a suscetibilidade aE. Histolytica.Verificou -se que as crianças que eram heterozigotas para o HLA Classe II DQB1*0601/DRB1*1501 Haplotype tinham mais probabilidade de serE. Histolyticanegativo[37].

Perspectivas futuras

Várias décadas de pesquisa levaram a uma melhor compreensão da resposta imune do hospedeiro à amebíase intestinal.Apesar desses avanços, as questões fundamentais permanecem sem resposta.Por exemplo, o mecanismo imunológico que explica por que apenas um subconjunto de indivíduos expostos desenvolve doenças clínicas não é totalmente compreendido.Esta é sem dúvida uma das lacunas de conhecimento mais importantes a serem preenchidas.Além disso, o campo emergente da ciência do microbioma abre novos caminhos para a pesquisa amebic.O efeito da microbiota na resposta imune aE. Histolyticae/ou sua virulência ainda não é conhecida.As respostas a essas perguntas podem estabelecer as bases para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra essa doença devastadora.

Agradecimentos

Pedimos desculpas aos colegas cujo trabalho não pôde ser incluído devido a limitações de espaço e agradecemos aos membros de nosso laboratório por sua leitura crítica do manuscrito.

Declaração de financiamento

Este trabalho foi apoiado pelo NIH Grant R01 AI026649 (WAP) e pelo BiodeFense Research Training and Career Development 5T32AI055432-10 (SNM).Os financiadores não tiveram papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

Referências