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PLOS Pathog.2020 APR;16 (4): E1008406.
Publicado online 2020 23 de abril. doi:10.1371/journal.ppat.1008406
PMCID:Pesquisa 179828
PMID:32324819
E. Ashley Moseman*
Audrey Ragan Odom John,editor
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Introdução
Amebas de vida livre (FLA) são motores notáveis de célula única, buscando um caminho através de uma variedade de ambientes.No entanto, ocasionalmente, essas amebas se encontram dentro de um hospedeiro humano, e uma infecção oportunista incomum e mortal se desenrola.O flaNaegleria Fowlerié o agente causador de uma forma invasiva e letal de meningoencefalite conhecida como meningoencefalite amebica primária (PAM).De acordo com o CDC, 147 pacientes foram diagnosticados com PAM nos Estados Unidos desde 1962. No entanto, porque distinguir PAM de outros tipos de meningite e encefalite pode ser difícil, é provável que muitos casos de PAM sejam simplesmente identificados, especialmente em áreasdo mundo com sistemas de saúde com poucos recursos.PorqueN.Fowlerié um organismo termofílico, o aumento das temperaturas globais prolongará as estações de crescimento e expandirá habitats compatíveis.De fato, emboraN.FowleriInfecção e PAM não são uma doença nacionalmente notificável, há evidências de que a latitude das infecções relatadas se ampliou nos últimos 10 a 15 anos [1].Quando combinado com a recreação potencialmente aumentada de água, um clima de aquecimento pode facilitar um curso de colisão de crescimento amebiano e atividade humana.
Curso de colisão:N.Fowleriencontro com anfitriões de mamíferos
Como uma ameba de vida livre,N.Fowlerié totalmente capaz de reproduzir sem um host, e os mamíferos certamente não são um passo necessário noN.Fowlerivida útil.De fato,N.Fowlerisão encontrados em água fresca quente em todo o mundo, tornando o contato humano comum e normalmente benigno.N.Fowleripode existir em 3 formas: uma forma de cisto adormecida, um flagelado migratório e o trofozoito patogênico que alimenta e divide.O PAM ocorre quando os trofozoítos acessam os turbinados nasais e atravessam o epitélio olfativo (OE) para entrar nos feixes do nervo olfativo e migrar para o cérebro, onde provocam uma reação inflamatória intensa e aumentos letais na pressão intracraniana.EmboraN.FowleriA infecção é puramente oportunista, diferentemente de muitas outras infecções oportunistas, não está associada a indivíduos imunocomprometidos;Pelo contrário, os pacientes com PAM são tipicamente jovens e aparentemente saudáveis no momento da exposição [2].A infecção repentina e a morte de jovens saudáveis estão subjacentes aos 2 maiores mistérios em tornoN.FowleriInfecções: Por que algumas pessoas estão infectadas, enquanto outras não estão, quando expostas a condições aparentemente semelhantes?Por que nasal éN.FowleriExposição a única rota com consequências terríveis?Esses dois desconhecidos provavelmente estão ligados porque, embora existam modelos animais de naegleriose visceral/periférica [3], a infecção periférica humana é praticamente desconhecida, mesmo quando as pessoas, sem dúvida, engolem parasitas ou expuseram feridas abertas.
Portanto, um componente crítico deN.FowleriO oportunismo letal de está provavelmente na barreira ser violada nos turbinados nasais.Há evidências de queN.Fowleripode penetrar no epitélio respiratório [4], mas nossos experimentos sugerem que isso é bastante incomum.No entanto, a penetração de OE adjacente forneceN.Fowlericom acesso imediato a pacotes de axônios sensoriais olfativos [5] que servem como "túneis" de fato para os amebas migrarem diretamente para o cérebro (Fig 1d), ignorando as proteções de barreira do sistema nervoso central convencional (SNC).Embora tenha sido sugerido que a ameba ativamente quimiotax em direção ao tecido cerebral [6], pode ser que as estruturas anatômicas do OE simplesmente forneçam um caminho de menor resistência que leva ao cérebro.De qualquer forma, a anatomia sozinha não pode explicar por que os mecanismos imunes suficientes em outras partes da periferia falham dentro do OE.As diferenças na resposta imune podem explicar parcialmente por que certos indivíduos desenvolvem PAM?Estudos de títulos de soro humano e anticorpos mucosa encontraram evidências generalizadas de respostas imunes anti-naegleria resultantes de subclínicasN.Fowleriexposição [7-10].Essas respostas imunes podem surgir após uma exposição não para governo ou depuração olfativa de cepas menos patogênicas deN.Fowleri.Embora não haja evidências de que a imunodeficiência aberta predispõe aN.FowleriInfecção, a presença de respostas imunes detectáveis, mas variáveis, sugere que as diferenças na imunidade inata e adaptativa contribuem para o desenvolvimento de PAM.
Figura 1
Modelo de resposta imune olfativa precoce aN.Fowleriinfecção.
(A)A entrada de água nos turbinados olfativos entregaN.Fowleripara a superfície epitelial olfativa.IgA, IgM e IgG secretados dentro das vias aéreas potencialmente interferem na fixação à superfície epitelial, e o parasita é lavado inofensivamente.(B)Se esta resposta de anticorpos for insuficiente,N.FowleriA interação com a superfície olfativa resulta em uma resposta inata robusta (aproximadamente 10 horas) e robusta.Essa resposta celular precoce é caracterizada pela entrada de células inflamatórias, particularmente neutrófilos, no espaço das vias aéreas, onde reduzem o número de amebas por meio de mecanismos efetores ou inibindo mecanicamente a interação da ameba com a superfície epitelial.(C)Quando os mecanismos iniciais não impedem a invasão olfativa do parasita, as respostas inatas no OE podem ser acionadas.Essas respostas envolvem células de linhagem de macrófa*gos e monócitos, mas são novamente dominadas por neutrófilos.No entanto, alguns parasitas evitam a detecção imunológica neste momento, permitindo que eles continuem invadindo mais profundamente a lâmina Propria.N.FowleriA invasão da lâmina Propria resulta na entrada do parasita nos feixes do nervo olfativo.(D)Essas estruturas servem como condutos para os axônios OSNs alcançarem o cérebro, mas agora se tornam uma via parasita direta para o cérebro.Ocasionalmente, as células inatas reconhecem a ameba dentro dos pacotes de axônios, mas numerosos amebas entram no cérebro.(E)Uma vez no cérebro,N.Fowleriproliferar e eventualmente provocar uma infiltração inflamatória maciça que consiste em neutrófilos, monócitos e eosinófilos que impulsionam a letalidade.IgA, imunoglobulina A;IgG, imunoglobulina G;IgM, imunoglobulina M;Igm;N.Fowleri, Assim,Naegleria Fowleri;OE, epitélio olfativo;OSN, neurônios sensoriais olfativos.
Obstáculos para entender a imunidade a Naegleria
Como não há tratamentos clínicos eficazes para o PAM, a definição dos mecanismos subjacentes à falha imune precoce e os fatores que precipitam a inflamação fulminante subsequente podem sugerir melhorias nos cuidados clínicos.Decifrar esses mecanismos imunológicos e entender retrospectivamente a resposta imune humana é particularmente desafiadora devido à rapidez do PAM e à raridade de sobreviver a pacientes.Felizmente, os modelos animais de PAM parecem notavelmente semelhantes às infecções humanas e oferecem uma ferramenta poderosa para caracterizar como o sistema imunológico percebe e responde aN.Fowleri.Enquanto experimentos in vitro tenham revelado muitos mecanismos patogênicos empregados porN.Fowleri[[11], uma escassez de estudos mecanicistas in vivo sobre a resposta imune aN.Fowlerideixou muitas perguntas básicas sem resposta.A violação da barreira olfativa resulta inequivocamente em morte, ou deve haver também uma falha combinada de mecanismos adaptativos e inatos em resultar em PAM?Que respostas imunes protetoras poderiam impedir que os indivíduos fossem infectados em primeiro lugar?Quais células e mecanismos são críticos para matarN.Fowlerina Vivo?A resposta imune é benéfica para o host ou simplesmente causando mais danos?Não podemos responder completamente a essas perguntas, mas esta revisão destaca nosso entendimento atual, bem como o que ainda não está claro.
Resposta imune inata a Naegleria: intensa e incompleta
A infiltração de células imunológicas no SNC está intimamente associada ao edema que gera hérnia e morte em pacientes com PAM.No entanto, a depleção de células que expressam CD11b acelerou a morte em modelos animais, sugerindo que os neutrófilos e as células hematopoiéticas se infiltrando fornecem uma importante fonte de pressão antiaméica [12], mesmo que a superexuberância possa contribuir para a letalidade.Em contraste com a intensa inflamação do PAM em estágio final, o processo invasivo inicial da ameba é notavelmente não inflamatório.Rojas-Hernández e colegas caracterizaram um exsudato celular muito precoce dentro dos turbinados nasais horas após a infecção [4], mas os parasitas então invadiram o OE e seguiram os tratos olfativos em direção ao cérebro sem provocar um número significativo de células inflamatórias inatas [5, Assim,13] (Fig 1b - 1d).A ameba é eventualmente detectada e a subsequente infiltração de neutrófilos, eosinófilos, monócitos e macrófa*gos [13] acende uma cascata de hemorragia e necrose lítica no cérebro 3 a 4 dias após a infecção.Embora a inflamação finalmente caracterize essa doença, a falha precoce em detectar parasitas e empregar mecanismos antiotebicais eficazes é particularmente digna de nota.Como os parasitas fa*gocíticos podem migrar não detectados no SNC é difícil de conciliar com pontos de vista convencionais sobre o recrutamento de células inatas para locais de lesão celular.Essa capacidade de parasitas individuais de entrar no SNC sem detecção imunológica provavelmente desempenha um papel crucial na falha em controlar a ameba e impedir a letalidade.
Como então o sistema imunológico reconhece a invasão amebica?Ao contrário de patógenos bacterianos ou virais,N.FowleriÉ eucariótico e a maioria dos receptores de reconhecimento de padrões de mamíferos não o reconhecerá como estrangeiro.A ativação do complemento, particularmente a mediada pelo anticorpo, pode gerar atividade de neutrófilos aprimorados contra a ameba [14, Assim,15].Além disso, sabe -se que os produtos de clivagem do complemento servem como um impulso quimiotático para o recrutamento de células imunes.No entanto, variantes patogênicas deN.Fowlerisão resistentes à lise mediada por complemento a jusante [16], e há poucas evidências in vivo de que o complemento é fundamental paraN.Fowlericontenção.Porque os neutrófilos não mostram resposta quimiotática intrínseca paraN.Fowleri[[15], como está a campainha de alarme?A ativação do complemento pode contribuir, mas além disso, não está claro quais tipos de células podem reconhecer a presença da ameba dentro das vias aéreas, OE ou cérebro.Os amebas provavelmente danificam as células hospedeiras ao quebrar matrizes intercelulares ou arrancar as membranas celulares hospedeiras para alimentar via trogocitose [17].Essa abordagem de “Bull in a China Shop” deve resultar em liberação extracelular de ATP das células hospedeiras, mas existem poucos dados para apoiar o recrutamento baseado em receptores purinérgicos [18] de células inatas paraN.Fowleridentro do OE ou CNS.Vários estudos indicaram que as respostas de neutrófilos antiamébicos são regulados por citocinas produzidas por outras células [14, Assim,19].NET) liberação [19-23].Individualmente, as células imunes têm pouca chance contraN.Fowleri;No entanto, os neutrófilos podem empregar uma técnica de ataque em grupo na qual numerosos neutrófilos cercam uma ameba individual para atingir centralmente a atividade efetora [13, Assim,14] (Fig 1C e 1E).Como os neutrófilos são capazes de localizar e direcionar a ameba não é clara, mas o fracasso das células sentinelas em detectarN.Fowlerie provocar um estímulo de licenciamento como o TNFα pode ser parcialmente responsável porN.FowleriÉ a evasão imune final.De fato, ignorando o reconhecimento da sentinela através da injeção de um potente indutor de TNFα (dipeptídeo de muramil) protege os animais do PAM, mesmo depois que as manifestações de doenças começaram [24] - Uma descoberta verdadeiramente notável que sugere que pode ser possível aumentar ou atenuar funções imunes específicas para adaptar uma resposta imune menos patológica e mais protetora [25].
Imunidade adaptativa à Naegleria - um mediador crítico da prevenção?
Estudando a resposta imune adaptativa aN.FowleriA infecção em pacientes com PAM é especialmente difícil devido ao curso de doença rápida letal.Estudos in vitro mostraram queN.Fowleripode rapidamente internalizar anticorpos de ligação à superfície [26, Assim,27], um comportamento sugerido para minar a utilidade da resposta humoral.No entanto, in vivo, a ameba pode inicialmente internalizar anticorpos, mas o soro reabastecerá continuamente as concentrações locais de anticorpos e direcionará a atividade efetora.Várias estratégias de imunização que utilizam lisado amebico, sobrenadante da cultura de células, ameba viva, ameba fixa e proteína específica por diferentes rotas de inoculação resultaram em títulos de anticorpos mensuráveis e graus variados de proteção [2].Experimentos de transferência de soro imune confirmaram que os anticorpos circulantes são o mecanismo imunológico adaptativo protetor dominante [28, Assim,29] (Fig 1a).Além disso, demonstrou -se que a administração intratecal de anticorpo monoclonal terapêutico prolonga a sobrevivência em animais [30].Os anticorpos potencialmente afetam o estilo de vida amebico de várias maneiras, dependendo do seu isotipo: eles podem opsonizar para facilitar a fa*gocitose mediada por receptor cristalizável (FC) fragmentados (FC) ou atividade efetiva, ativar o complemento para direcionar células imunes à ameba, além de promover a lise direta.No entanto, a análise dos soros humanos descobriu que a maioria dos anticorpos anti-naegleria é direcionada para estruturas internas [31], em vez de antígenos de superfície protetores.E desses, o isótipo de anticorpo primário gerado emN.FowleriA infecção em humanos é a imunoglobulina M (IgM) [2].Embora o IGM possa dirigirN.Fowleriaglutinação [32] e ativação do complemento, o alto peso molecular da IGM (aproximadamente 900 kD) pode impedir o cruzamento da barreira sanguínea -fábrica para acessar o cérebro infectado.
Um viés de IgM noN.FowleriA resposta humoral pode ser o resultado de vários fatores.Os antígenos da superfície amebica podem favorecer as respostas independentes de T (como é esse caso com polissacarídeos bacterianos [33]), ou pode haver defeitos no repertório CD4+ específico da Naegleria, priming e funções que facilitam a chave de classe de anticorpos.Imunidade mediada por células contraN.Fowlerifoi observado na forma de hipersensibilidade do tipo atrasada [34], mas não houve uma dissecção cuidadosa da funcionalidade das células T CD4+ específica da AMOEBA após infecção ou vacinação.Em animais imunizados, os níveis de IL-4 se correlacionaram com a sobrevivência-um efeito dependente do STAT6, sugerindo um papel das células Th2 na facilitação de uma resposta a vacina antiamébica [35].Sabe-se que a exposição específica do tecido orienta viés imune e, de fato, as vacinas intranasais produziram aumentos substanciais emN.Fowleri-Títulos de anticorpos IgG e IgA de ligação, que se correlacionaram com a proteção contra o desafio letal [35, Assim,36] (Fig 1a).E, no entanto, não entendemos fundamentalmente comoN.Fowleri-Respostas imunes adaptativas específicas são geradas, especificamente, como e onde as células apresentadoras de antígenos adquirem antígeno amebico, bem como como essas células poderiam coordenar uma resposta imune adaptativa dentro dos tecidos relevantes.
Existem muitas questões em aberto em torno dos processos imunológicos fundamentais duranteN.Fowleriinfecção (tabela 1).O potencial protetor das respostas de anticorpos é claro;No entanto, a dissecção dos isotipos de anticorpos relevantes e os receptores FC que fornecem imunidade protetora ainda são necessários para orientar o projeto da vacina ou abordagens imunoterapêuticas.E embora os títulos de anticorpos sejam fáceis de medir, abordando os papéis de outros linfócitos, como células assassinas naturais (NK), células NKT, células T gama/delta ou até células T potencialmente CD8+ requer estudos mecanicistas abrangentes in vivo.Isso exigirá reverter uma falta histórica de financiamento para pesquisas básicas sobre a resposta do host aN.Fowlerie outros patógenos amebicos de vida livre, mas catalisam as mudanças transformadoras nas opções clínicas profiláticas e terapêuticas para uma doença devastadora.
tabela 1
| Observações -chave | Referências selecionadas | Perguntas abertas |
|---|---|---|
| As células imunes inatas fornecem resistência à ameba. | [[12, Assim,22, Assim,24] | Quais papéis os tipos de células específicos desempenham em reconhecimento e função efetora;mecanismos efetores? |
| Anticorpos contraN.Fowleripode ser protetor. | [[28-30] | Quais classes e funções de anticorpo são críticas nos estágios iniciais e tardios da infecção? |
| Humanos saudáveis geralmente têmN.Fowlerianticorpos reativos. | [[7-9, Assim,26] | Anticorpos humanos ligam epítopos conservadosN.FowleriDeformação?Os antígenos conservados (superfície ou intracelular) são direcionados?Qual é o viés do isotipo de anticorpo entre indivíduos? |
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N. Fowleri, Naegleria Fowleri
Comentários finais
É impossível saber o quão frequente "subclínico"NaegleriaA infecção é, embora haja evidências de que indivíduos de estados mais quentes do sul com mais presumidosNaegleriaA exposição tem mais atividade de anticorpo sérico [32].É possível que assintomáticoNaegleriaInfecções ocorrem com regularidade, mas são simplesmente contidas e limpas [37].No entanto, isso é pouco consolo para aqueles poucos indivíduos na confluência de exposição, imunidade insuficiente e sorte.Compreender o papel da imunidade na prevenção de Pam deve lançar luz em uma pergunta frustrantemente fundamental feita pelas famílias das vítimas de Pam: por quê?
Declaração de financiamento
O EAM é apoiado pelo Programa Whitehead Family Scholars e pelo financiamento de startups da Duke University.Os financiadores não tiveram papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.
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